Compendio de "Principios básicos de las enfermedades genéticas"

INTRODUCCIÓN

Los avances en la secuenciación del ADN y el genotipado están proporcionando información sobre el papel importante de la variación genética en los trastornos más comunes, incluidos los descubrimientos de las variantes genéticas que influyen en la susceptibilidad a la enfermedad, el pronóstico y respuesta al tratamiento. 

PRINCIPIOS BÁSICOS DE GENÉTICA MOLECULAR

ADN, ARN y proteínas - La molécula de ADN, un polímero de cuatro nucleótidos base en un esqueleto de azúcar-fosfato, confiere la información genética a través de la secuencia de nucleótidos. Las proteínas se componen de uno o más secuencias de péptidos lineales, formado por aminoácidos unidos.  

Organización del genoma humano - El genoma humano se compone de aprox. 3 billones de pares base de ADN organizado en 23 cromosomas.

Alelos, genotipos y haplotipos - Las diferentes secuencias de ADN de un gen se llaman alelos. Genotipos se refieren a la combinación de alelos en un locus en un individuo. El haplotipo se refiere a la combinación física de los alelos en una secuencia de ADN.

Identificación del loci en los cromosomas - Hay varias maneras de describir la posición física de un gen en un cromosoma. Las posiciones de genes pueden ser descrito con referencia al número de cromosomas, el brazo, la banda, sub-banda, y secundaria sub-bandas.  

Genes mitocondriales – ADN mitocondrial consta de 16.589 bases y codifica para 37 genes, incluyendo 13 proteínas. Las mitocondrias se transmiten únicamente a través de los óvulos. 

Genes codificantes y no codificantes - Aproximadamente el 3% de la secuencia de ADN humano codifica genes y por lo tanto sirven en la transcripción. Los genes no codificantes: codifican ARN con propiedades funcionales intrínsecas que no requieren traducción a proteína. Hay aproximadamente 27.000 genes codificadores de proteínas.

Transcripción de genes - Resulta un pre-mRNA, los intrones son extirpados a través de un proceso conocido como empalme. Modificaciones adicionales a la cadena de ARN incluyen la adición de un Gm-tapa en el extremo 5' y poliadenilación en el extremo 3'. Estas modificaciones proporcionan estabilidad al ARNm y facilitar el transporte desde el núcleo hasta el retículo endoplásmico.

Síntesis de proteínas - La transcripción de ARNm maduro sirve como plantilla para la traducción. Cada aminoácido está codificado por tres bases consecutivas, denominada codón, hay 64 posibles codones. El polipéptido sintetizado entonces sufre modificaciones y el transporte a su lugar necesario.

VARIACIÓN GENÉTICA

La variación de la secuencia de ADN puede afectar al funcionamiento normal de las células y órganos, y contribuye a la variabilidad inter-individual de una amplia gama de características.

Polimorfismo de nucleótido único - La forma más común de variación del ADN es la sustitución de una base por otra, se observan cada 200 a 300 bases.

SNPs puede conferir la variación fenotípica en una de varias maneras:

Mutación sin sentido - cambia un codón para un aminoácido en un codón de parada; Cambio de sentido - cambios en el codón para un aminoácido; Empalme mutación del sitio - La sustitución de una de las secuencias de ADN que flanquean el exón-intrón límites que altera normal pre-mRNA de empalme; Mutación silenciosa – no hay cambio en la secuencia de aminoácidos de la proteína, debido a la redundancia del código genético

Regulación polimorfismo - sustitución que altera las afinidades de unión de las proteínas relacionadas con la transcripción.

Indeles - inserciones o deleciones de uno o más nucleótidos representan la forma más abundante de la variación de la secuencia, puede dar lugar a alteraciones significativas en la secuencia de la proteína.  

Variación en la estructura genética - afectan a grandes segmentos de ADN o cromosomas enteros, afectando a menudo la función de uno o más genes. 

Variación del número de copias - variantes número de copias (CNV) se refieren a los segmentos de ADN de más de 1.000 bases de longitud que son eliminados (pérdidas) o duplicar una o más veces (las ganancias).  

Translocaciones cromosómicas y las inversiones - Una translocación ocurre cuando hay un intercambio de material genético entre los cromosomas no homólogos.

Variación epigenética - la variación epigenética se refiere a las modificaciones del ADN o la cromatina, sin alterar directamente la secuencia de ADN. Estas formas de variación puede tener efectos dramáticos en la expresión de proteínas.

Meiosis - división celular que conduce a la formación de los gametos. El objetivo es  generar cuatro células haploides del contenido genético distinto y variado.

MODOS DE LA HERENCIA

Patrones de herencia describe la forma en que se expresa un rasgo de un individuo determinado por el genotipo del individuo y las de los padres de la persona. La estrecha correlación entre el genotipo y el fenotipo de la enfermedad monogénica se debe a que los tipos de mutaciones que causan enfermedades tales suelen conferir consecuencias funcionales muy graves en el gen de interés, lo que resulta en la disfunción celular o de órganos.  

Herencia mendeliana - enfermedades monogénicas, son relativamente raros y son a menudo el primero en reconocer clínicamente por sus patrones predecibles de herencia en las familias. 

Autosómica dominante - los trastornos autosómicos dominantes se producen cuando una mutación en un alelo de un gen en un cromosoma autosómico causa la enfermedad. Para las enfermedades raras, las personas afectadas suelen ser heterocigotos para el alelo de la enfermedad.  

Autosómica recesiva - trastornos autosómicos recesivos son condiciones que requieren la presencia de mutaciones en ambos alelos de un gen en un autosoma.

Penetrancia - se define como la proporción de personas que llevan a un genotipo patógeno que manifiestan la enfermedad, o la probabilidad de que un genotipo patógenos dará lugar a la enfermedad. 

Mosaicismo - se refiere a la expresión heterogénea de la enfermedad a nivel celular o tejido, como resultado de la expresión diferencial de células específicas de la mutación.  

Impronta - La impresión es la expresión diferencial del material genético en función de sí se ha heredado del padre varón o mujer.  

EL PAPEL DE LA PRUEBA GENÉTICA EN MEDICINA MODERNA CLÍNICA 

Detección perinatal - Las pruebas de preimplantación, pruebas prenatales, las pruebas de rutina para los paneles de los trastornos monogénicos en los recién nacidos.  

Pruebas de portador - se utiliza para identificar a los individuos asintomáticos que son heterocigoto de una mutación que causa un trastorno genético en los homocigotos. 

Pruebas de diagnóstico - se utiliza para apoyar o confirmar un diagnóstico específico entre los pacientes sintomáticos.  

Prueba farmacogenética - es el estudio de la variabilidad en la respuesta a los fármacos debido a factores genéticos.  

El futuro de las pruebas genéticas - El papel de las pruebas genéticas en la medicina clínica está en continua expansión. Ensayos clínicos más recientes ensayos para una o varias variantes, el riesgo individual, y los médicos orden específico paneles de diagnóstico para evaluar el riesgo para los distintos trastornos genéticos.