SÍNDROME X FRÁGIL: Diagnóstico y Genética

SÍNDROME X FRÁGIL

INTRODUCCIÓN
El síndrome X frágil es la forma más común de retraso mental hereditario. La enfermedad es causada por un gen específico. Normalmente, el gen produce una proteína necesaria para el desarrollo cerebral. Pero la mutación hace que una persona produzca poco o nada de dicha proteína, lo que resulta en el síntoma de X frágil.

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico se lleva a cabo mediante análisis del DNA. Analizando el tamaño del segmento formado por trinucleótidos CGG y el estado de metilación del gen FMR1, se puede determinar el genotipo tanto de los individuos afectados como de los portadores.

Se recomienda realizar un diagnóstico citogenético en:

• Individuos de ambos sexos con retraso mental o del desarrollo o autismo, en especial si muestran las características físicas y del comportamiento del síndrome del X frágil o si la historia familiar revela familiares con retraso mental no diagnosticado
• Individuos pidiendo consejo para tener hijos en los que exista una historia familiar de síndrome del X frágil o de retraso mental no diagnosticado
• Fetos de madres portadoras conocidas
• Pacientes en los que los resultados de las pruebas citogenéticas para el síndrome del X frágil sean discordantes con su fenotipo clínico. Entre estos, se incluyen aquellos que tiene un resultado ambiguo o negativo con un fenotipo clínico caracteristico y aquellois con un fenotipo atípico con un resultado positivo de las pruebas

Los signos del síndrome del X frágil en la primera infancia son inespecíficos siendo la manifestación usual un retraso en el desarrollo. Cualquier niño que se retrase en comenzar a hablar o a andar y con un desarrollo motor menor debe ser considerado candidato a un análisis citogenético, en particular si existente antecedentes familiares de retraso mental.

GEN ALTERADO, TIPO DE MUTACIÓN Y TIPO DE HERENCIA
La herencia de esta mutación es de tipo dominante ligada al X, aunque no responde a las reglas usuales de dicha herencia, dado que hay portadores varones normales y mujeres portadoras no afectadas que dejarán su impronta (necesaria para la amplificación) e individuos afectados por el síndrome (mayoritariamente varones) entre la progenie de estas últimas.

Diagrama de herencia ligada al cromosoma X dominante (madre afectada). El SXF presenta una mayor complejidad en su transmisión, ya que se produce la expansión de trinucleótido CGG.

Distribución de exones en el gen FMR-1 y posición de las repeticiones del trinucleótido CGG (señalada por flecha). Cuando se supera el valor umbral, se produce el SXF.

Este síndrome presenta un fenómeno de anticipación: aumenta la penetrancia y la expresividad del trastorno a medida que transcurren las generaciones. Esto es debido al aumento del número de repeticiones de trinucleótidos CGG en el gen FMR-1.

Estas repeticiones se encuentran en una región no traducida (SANT) anterior al primer exón 1 del gen FMR-1, localizado en el sitio FRAXA, en la región Xq27.3. En personas no afectadas el número de repeticiones en esta región constituye un polimorfismo, siendo habituales valores de entre 5 y 55 repeticiones. La mutación consiste, por tanto, en la amplificación del número de repeticiones de triplete CGG.

Esta mutación no se expresa inmediatamente sino que evoluciona a lo largo de las generaciones, aumentando el número de repeticiones. Al principio atraviesa una etapa denominada "premutación" (entre 55 y 230 repeticiones), en la que no se expresa la síntomatología o está es leve, presentando solamente algunos de los síntomas y con menor gravedad. Cuando el número de repeticiones supera el umbral de 230 repeticiones, se manifiesta el síndrome del X frágil, siendo frecuentes valores entre 230 y 1.000 o incluso superiores.

Los individuos que son citogenéticamente positivos por el sitio frágil en Xq27.3, pero son negativos por la expansión de CGG (lo cual está asociado con la mutación FRAXA), pueden tener una mutación más distal, incluyendo FRAXE o FRAXF.

BIBLIOGRAFÍA
http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/fragilexsyndrome.html

http://www.iqb.es/monografia/diseases/e015_01.htm

http://es.wikipedia.org/wiki/S%C3%ADndrome_X_fr%C3%A1gil