Síndrome de Down. Enfoque clínico-genético
SÍNDROME DE DOWN
Enfoque clínico-genético
INTRODUCCIÓN
El SD o trisomía del cromosoma 21 el primer síndrome de origen cromosómico
descripto y es la causa más frecuente de RM identificable de origen genético.
Recién en la segunda mitad del siglo XX se lograron
grandes avances científicos, como la identificación de las distintas variantes citogenéticas
responsables del cuadro, la mayor precisión en su delineación clínica y su historia
natural.
INCIDENCIA
Frecuencia alrededor de 1 en 700 recién
nacidos vivos y 1 en 150 concepciones, con una estimada relación varón/mujer al
nacimiento de 1,5. Las concepciones con T21 son altamente inviables y alrededor
del 80% abortan espontáneamente.
El nacimiento de un niño con SD es un hecho esporádico
dentro de una familia, ya que sólo una minoría de los casos es de origen
familiar. El riesgo de ocurrencia de acuerdo a la edad materna es entre los 15
y los 24 años: 1/1.300, entre los 25 y los 29 años: 1/1.100, a los 35 años 1/350,
a los 40 años: 1/100 y a los 45 años: 1/25.
CITOGENÉTICA
Las anomalías cromosómicas presentan en
conjunto una incidencia de aproximadamente 1/150 RNV y se clasifican en numéricas
y estructurales y estas últimas, a su vez, en balanceadas o desbalanceadas.
Entre las anomalías numéricas, las más frecuentes son las aneuploidías, donde sobra o falta un cromosoma completo (trisomías: 47 cromosomas; monosomías: 45 cromosomas) y son siempre desbalanceadas.
Las anomalías estructurales pueden ser
balanceadas: no sobra ni falta material cromosómico, pero se encuentra ordenado
en forma diferente. Las anomalías estructurales desbalanceadas ocurren por
ganancia o pérdida de material cromosómico (como en las delecciones donde hay
ruptura y pérdida de un fragmento).
En general las alteraciones estructurales
balanceadas no presentan anomalías fenotípicas, como por ejemplo en las
translocaciones recíprocas balanceadas, donde hay intercambio de fragmentos entre
cromosomas no homólogos.
Debido a que en general un cromosoma o un fragmento
cromosómico suele contener múltiples genes, las alteraciones desbalanceadas
frecuentemente determinan retardo mental (RM) y alteraciones morfológicas con
un alto riesgo de mortalidad.
Desde el punto de vista citogenético, el SD
puede producirse por: 1) trisomía 21 libre (95%), 2) mosaicismos (2-4%), 3)
traslocación robertsoniana (2-4%) y 4) otros reordenamientos estructurales
(<1%).
1.
Trisomía 21 libre
Existen tres copias libres del cromosoma 21,
en vez de las dos normales y su ocurrencia está en función de la edad materna.
En alrededor del 95% de los casos, a través de
estudios del ADN, se ha determinado que el cromosoma 21 extra es de origen
materno por no disyunción (separación) cromosómica durante la meiosis materna
(75% durante la meiosis I).
La causa cierta de este fenómeno aún se ignora
y existen diferentes teorías al respecto. Una de las más aceptadas refiere que
la no disyunción estaría relacionada con un menor intercambio de cromátides (o
recombinación) durante la meiosis. Este hecho se observa con mayor frecuencia a
medida que avanza la edad de la madre.
Línea celular pura: cuando la T21 se observa
en todas las células del individuo.
Mosaicismos: es la presencia de 2 o más líneas
celulares con diferente constitución cromosómica en un mismo individuo.
Se ha establecido que los mosaicismos de T21 pueden
originarse de dos formas:
1. Meióticos: la concepción fue trisómica,
pero durante los ciclos de división celular posteriores se origina una línea
celular que pierde la copia extra del cromosoma 21.
Se estima que la mayoría de los casos de SD en
mosaico responden a este origen, que estaría vinculado con la edad materna.
2. Mitóticos: aquí la concepción es
cromosómicamente normal, pero en algún momento de las sucesivas divisiones
celulares ocurre la no disyunción, durante la mitosis, y se origina la línea trisómica.
El fenotipo que presentan los mosaicismos de T21
puede ser muy variable; depende del porcentaje y distribución tisular de las
células trisómicas.
Cuando se sospecha un mosaicismo deben
analizarse no menos de 30 células.
En los casos donde el fenotipo es
prácticamente normal, el porcentaje de células trisómicas oscila en general en
alrededor del 3-6%.
Cuando los signos fenotípicos son sugestivos de
SD y el cariotipo resulta normal debe ampliarse el estudio para analizar la
mayor cantidad de célulasposibles, lo cual disminuye la posibilidad de no detectar
un mosaicismo de T21.
2.
Translocación robertsoniana (Trb)
Se denomina tranlocación robertsoniana a la fusión
de dos cromosomas acrocéntricos por su centrómero, con pérdida del material
satélite de sus brazos cortos (esta pérdida no implica repercusiones clínicas
ya que los brazos cortos están compuestos por ADN redundante). Se forma así un cromosoma
compuesto por los brazos largos de los cromosomas fusionados.
No se ha encontrado vinculación entre estas anomalías
y la edad materna. Las translocaciones pueden ser de origen familiar (alguno de
los padres la porta en forma balanceada) en alrededor del 50% de los casos, o
de “novo”, es decir no heredadas.
Cuando se menciona a una Trb de tipo familiar,
significa que uno de los progenitores presenta una de las dos copias del
cromosoma 21 adosado por su centrómero a otro cromosoma de los grupos
mencionados.
3.
Alteraciones estructurales diferentes de Trb
En muy raros casos, una copia extra del
cromosoma 21 o parte de él puede encontrarse como parte de reordenamientos
cromosómicos diversos.
MANIFESTACIONES
CLÍNICAS
Hall describió 10 signos comunes en el recién nacido
con SD: cara chata (90%), reflejo de Moro débil (85%), hipotonía, hiperlaxitud
articular, excesiva piel en la nuca y hendiduras palpebrales hacia arriba
(80%), displasia de cadera (70%), orejas pequeñas con hélices plegados y
clinodactilia del quinto dedo (60%) y pliegue palmar único (45%).
Al menos 4 de las características citadas
existen en todos los neonatos con síndrome de Down, mientras que 6 o más están
presentes en un 89%.
Crecimiento
El desarrollo físico es más lento que el de
los grupos poblacionales equiparables por edad y sexo de niños no afectados por
el SD. Es por ello que las medidas antropométricas deben ser referidas a estándares
específicos para niños con SD. El promedio de estatura es 2-3 centímetros menor
y el peso 400 gramos menor que el de los
niños normales.
El crecimiento más lento no es atribuible de forma
generalizada a déficit de la hormona de crecimiento (GH). En este grupo, la obesidad tiene una
prevalencia mayor que en la población general.
El retardo mental existe en todos los niños
con síndrome de Down, pero la variabilidad en el coeficiente intelectual dependerá,
entre otras cosas, del rango de CI de ambos padres, como así también de su
escolaridad.
Los hitos iniciales del desarrollo psicomotor siguen
una secuencia sólo apenas más tardía que la de la población en general dada por
la hipotonía. La excepción en la adquisición de los hitos se observa en el área
del lenguaje, que es la más afectada.
Alteraciones
estructurales del SNC
Estudios neuropatológicos evidenciaron una disminución
del peso global del cerebro, del cerebelo y de núcleos basales. Se describen
deficiencias en áreas específicas como: vía auditiva, aspectos vasomotores,
habilidad para diferenciar entre símbolos y del lenguaje.
Convulsiones
La frecuencia de epilepsia no supera el 1-10%.
Alteraciones
de conducta y trastornos psiquiátricos
Los problemas de conducta son: déficit de
atención, hiperactividad, autismo, depresión, demencia, manía de comienzo tardío
y enfermedad de Alzheimer.
Cardiovascular
El 40-60% de los bebés con SD presenta una cardiopatía
congénita; de ellas, alrededor del 50% representan defectos del tabique
auriculoventricular.
La supervivencia para cada tipo de
malformación cardíaca es similar a la de niños sin SD, excepto en presencia de
defecto auriculoventricular completo, asociado a hipertensión pulmonar.
Ortopedia
- Inestabilidad atlantoaxoidea
La hipotonía, la laxitud ligamentosa y las displasias
esqueléticas pueden predisponer a otros problemas ortopédicos. Entre ellos:
escoliosis, inestabilidad de la rótula, subluxación/luxación de la cadera, pie
plano y metatarso varo.
ORL-Audición
Alrededor del 50% de los niños con SD tiene pérdida
de la audición de tipo conductiva, neurosensorial o mixta, con todos los
grados, desde leve a grave.
La mayoría se debe a hipoacusia conductiva y
sólo el 4% de los niños presenta sordera neurosensorial.
Oftalmología
Los problemas oftalmológicos incluyen:
cataratas congénitas 13% y adquiridas (alrededor del 50%), estrabismo (45%),
nistagmo (35%), blefaritis (30%), obstrucción del conducto nasolacrimal (20%) y
otras alteraciones, como glaucoma y keratocono.
Los trastornos de refracción alcanzan un 70% y
el más frecuente es la miopía.
Aspecto
endocrinológico - Tiroides
Dentro de la disfunción tiroidea, el
hipotiroidismo es de alta prevalencia en el SD. La prevalencia aumenta con la
edad. Los signos y síntomas pueden ser no tan obvios
y cuando existen pueden confundirse con las características del síndrome. Todos los niños deben someterse a la pesquisa neonatal
y luego es esencial solicitar TSH, T4 y anticuerpos antitiroideos, al menos
cada 2 años.
Aspecto
hematológico
Los trastornos hematológicos congénitos son comunes
en los niños con SD. En los recién nacidos es frecuente la policitemia.
En aproximadamente un 10% de los niños,
generalmente neonatos, se encuentra de manera transitoria y autolimitada,
trastornos graves de la hematopoyesis que simulan leucemias (reacción
leucemoide) caracterizados por blastos en hígado y sangre periférica.
Estas reacciones leucemoides podrían ser
precursoras de las leucemias. Se estima que 30% de quienes las padecen
desarrollarán leucemia dentro de los 3 años.
Nutrición
- Obesidad
Deberán respetar una dieta equilibrada
acompañada de actividad física para evitar la tendencia al exceso de peso. Esta
tendencia se observa desde edades tempranas.
Aspecto
inmunológico - Vacunas
Las vacunas recomendadas son las establecidas en
los calendarios de vacunaciones para la población infantil de cada comunidad.
Como los niños con SD suelen presentar
cardiopatías, enfermedad respiratoria crónica y, con relativa frecuencia,
déficit graves de distintas subclases de Ig G, están indicadas las vacunas de
la gripe, varicela y neumocócica (tipo conjugada en menores de 5 años y forma
polisacárida 23-valente en mayores de 36 meses).
Aspecto
dermatológico
Las características de la piel incluyen:
hiperqueratosis palmoplantar (40,8%), xerosis (9,8%) y dermatitis seborreica
(30,9%) También se puede encontrar cutis marmorata.
Aspecto
odontológico
Las siguientes características son frecuentes:
retardo en la erupción dentaria, tanto temporal como permanente (75% de los
casos), hipodontia y anodoncia, erupción dentaria irregular, menor incidencia
de caries, alta incidencia de enfermedad periodontal, atribuida a higiene
deficiente y trastornos asociados, como malaoclusión y bruxismo.
Se sugiere reforzar los hábitos de higiene
bucodental recomendados en cualquier niño.
Transición
a la adultez
Actualmente, en ausencia de cardiopatía grave que
lleva a la muerta temprana en el 15-20% de los casos, y en función de los
controles médicos adecuados, el promedio de expectativa de vida es de 50-60
años.
Los varones con SD son generalmente infértiles
mientras que las mujeres presentan una fertilidad disminuida, con un riesgo de
recurrencia del 50%.
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